医院招聘药学知识点：经典抗肿瘤药-烷化剂

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　　根据我国恶性肿瘤流行统计结果，恶性肿瘤流行趋势为恶性肿瘤发病率及死亡率逐年，已成为我国居民死亡原因第一位。据数据显示，不论城市还是农村，肿瘤都是中国居民的主要死亡原因。肿瘤已成为了威胁我国人民生命健康的一重大隐患，而在对抗肿瘤的道路上，人们也未曾停下脚步。抗肿瘤药物中烷化剂是最早问世的细胞毒性药物，自1942年应用氮芥用于治疗恶性淋巴瘤以来，烷化剂基础研究和临床应用得到迅速发展，目前已成为肿瘤化学治疗药物中的主力军。

　　一、烷化剂的作用机制

　　烷化剂结构中含有一个或两个烷基，烷基具有细胞毒作用，为抗肿瘤活性的功能基。烷基可以转变成缺电子的活泼中间体，这些中间体快速与细胞中许多具有亲和作用的物质形成共价键，因此烷基化基团易与细胞的DNA、RNA及蛋白质等生物大分子中的电子基团(如氨基、巯基、羟基、羧酸基、磷酸基等)形成共价结合，发生烷化反应，使这些细胞成分在细胞代谢中失去作用，形成交叉连接或脱嘌呤作用，阻止DNA复制，使DNA链断裂或DNA复制时出现碱基错配，从而使DNA的结构和功能被破坏，这样细胞的组成发生变异，影响细胞分裂，致使细胞死亡，从而达到抗肿瘤的作用

　　二、烷化剂分类

　　按化学结构进行分类，目前在临床使用的生物烷化剂药物可分为氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯类、亚硝基脲类、金属铂类配合物等。

　　三、特点及不良反应

　　①氮芥类：氮芥类药物的发现源千芥子气，第一次世界大战期间使用芥子气作为毒气，实际上是烷化剂毒剂。后来发现芥子气对淋巴癌有治疗作用，由于对人的毒性太大，不可能作为药用，但在此药基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。氮芥类化合物分子由两个部分组成，烷基化部分和载体部分，载体部分的改变可以改善药物在体内的药代动力学性质，根据载体的不同可以分为脂肪氮芥和芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥。不良反应主要有：消化道反应、骨髓抑制、脱发、乏力、头晕、生殖毒性等。

　　②乙撑亚胺类：在氮芥类体内生物转化过程研究中发现，脂肪氮芥类药物是通过转变为乙撑亚胺活性中间体而发挥烷基化作用的，在此基础上合成了一批直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物，同时为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上用吸电子基团取代，降低其反应性，以达到降低其毒性的作用。不良反应主要有：骨髓抑制，消化道反应，杀精，无月经等。

　　③磺酸酯类：烷化剂和体内富电子的生物大分子之间的反应，其实质是亲核性的取代反应。当烷化剂上有较好的离去基团，在和生物大分子反应时，则能发生亲核性的取代反应。磺酸酯类药物中的甲磺酸酯易离去，生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，从而呈现和烷化剂类似的作用。不良反应：骨髓抑制，消化道反应。

　　④亚硝基脲类：具有β-氯乙基亚硝基脲结构，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤等。N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在体内分解生成亲电性基团，与DNA发生烷基化。不良反应：迟发性骨髓抑制。

　　⑤金属铂类：顺铂属于细胞周期的非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞DNA复制过程，并损伤其细胞膜上的结构，有较强的广谱抗癌作用。用于卵巢癌、睾丸癌的一线药物，还用于非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、乳腺癌、鼻咽癌、食管癌等，有较好疗效，无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。不良反应：肾毒性，胃肠道毒性，耳毒性及神经毒性。